Нобелевская премия по физиологии и медицине — 2009

Нобелевская премия по физиологии и медицине — 2009

Нобелевская премия по физиологии и медицине 2009 года присуждена Элизабет Блэкберн, Кэрол Грейдер и Джеку Шостаку «за открытие того, как теломеры и фермент теломераза защищают хромосомы». Механизм защиты хромосом от укорачивания при каждом делении был впервые предсказан в 1971 году Алексеем Матвеевичем Оловниковым; впоследствии его теоретические построения были подтверждены на практике экспериментаторами, которые и удостоились этой Нобелевской премии. Теломеры играют определенную роль в возрастных изменениях клеток и всего организма и в развитии злокачественных заболеваний. Дальнейшие исследования их динамики и принципов работы удлиняющего их фермента теломеразы могут помочь найти новые пути борьбы со старением и раком.

Премию по физиологии и медицине в этом году вновь, уже третий раз подряд, разделят трое ученых. Она присуждена «за открытие того, как теломеры и фермент теломераза защищают хромосомы» («for the discovery of how chromosomes are protected by telomeres and the enzyme telomerase»). Первооткрыватели теломеразы и обеспечиваемого этим ферментам механизма защиты хромосом от укорачивания живут и работают в США. Это Элизабет Блэкберн (Elizabeth H. Blackburn) из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (University of California, San-Francisco), Кэрол Грейдер (Carol W. Greider) из Школы медицины Университета Джонса Хопкинса (Johns Hopkins University) и Джек Шостак (Jack W. Szostak) из Гарвардской школы медицины (Harvard Medical School).

Элизабет Блэкберн родилась в 1948 году в Австралии — в Хобарте, столице Тасмании, — в семье врачей. Когда она была школьницей, ее семья переехала в Мельбурн, где Блэкберн училась в Мельбурнском университете в колледже и в магистратуре. Затем она поступила в аспирантуру в Кембридж и получила там степень доктора философии. Впоследствии Блэкберн два года работала в Йельском университете, после чего (в 1978 году) перешла в Калифорнийский университет в Беркли, где и были сделаны ее важнейшие открытия, связанные с теломеразой. В 1990-м она перешла в другой филиал того же огромного университета — Калифорнийский университет в Сан-Франциско, где работает и по сей день. Кроме того, она является сотрудницей Института Солка (Salk Institute) в Сан-Диего, а с 2002-го по 2004 год работала в составе Президентского совета по биоэтике. Ее исключение из этого совета связывают с ее позицией по вопросу исследований эмбриональных стволовых клеток, которая была неугодна администрации Джорджа Буша-младшего, наложившего вето на федеральное финансирование этих важнейших исследований. В апреле нынешнего года Блэкберн была избрана президентом Американской ассоциации онкологических исследований (American Association for Cancer Research) и в следующем году должна возглавить эту ассоциацию.

Кэрол Грейдер родилась в 1961 году в Сан-Диего (штат Калифорния). В 1983 году она получила степень бакалавра в Калифорнийском университете в Санта-Барбаре, после чего перешла в Калифорнийский университет в Беркли, где ее научным руководителем стала Элизабет Блэкберн. Уже в 1985 году в журнале Cell была опубликована статья Грейдер и Блэкберн, сообщавшая об открытии теломеразы. Получив докторскую степень в 1987 году, Грейдер стала сотрудницей Лаборатории в Колд-Спринг-Харбор (Cold Spring Harbor Laboratory), а в 1997 году перешла в Университет Джонса Хопкинса, где и по сей день работает профессором. Лаборатория, возглавляемая Кэрол Грейдер, продолжает исследования теломер и теломеразы.

Джек Шостак родился в Лондоне в 1952 году. Вскоре его родители переехали в Монреаль, где он учился в колледже Университета Макгилла и в 1972 году стал бакалавром. Докторскую степень он получил в 1977 году в Корнелле, где оставался еще два года, после чего перешел в Гарвардскую школу медицины, где работает и сегодня, профессором отделения генетики. Помимо Гарварда, Шостак является сотрудником еще двух учреждений — Массачусетской неспециализированной больницы (Massachussets General Hospital) и Медицинского института Говарда Хьюза (Howard Hughes Medical Institute). Кроме открытия теломеразы, Шостак первым синтезировал искусственные хромосомы дрожжей. Создание таких искусственных хромосом нашло широкое применение в картировании генов животных, в том числе человека, и в развитии технологий генной инженерии. В настоящее время гарвардская лаборатория Шостака занимается прежде всего вопросами, связанными с происхождением жизни, и работает над искусственным синтезом живых клеток.

Теломеры — концевые участки хромосом, состоящие из повторяющихся последовательностей нуклеотидов, — были открыты в пятидесятые годы XX века. Теломеры можно увидеть даже в световой микроскоп: готовящиеся к делению или делящиеся клетки можно окрасить таким образом, чтобы теломеры отличались по цвету от центральных частей каждой хромосомы. Теломеры имеются только у эукариот (организмов, в клетках которых есть ядро), а у бактерий и архей хромосомы замкнуты в кольцо и теломер не имеют. Эти концевые участки хромосом не содержат генов: записанная на теломерах информация не считывается на матричные РНК и ничего не кодирует. Собственно, информации в теломерах содержится довольно мало, ведь они состоят из повторяющихся одинаковых последовательностей нескольких нуклеотидов. Эти последовательности довольно однообразны. В частности, у всех позвоночных, а также у многих грибов и протистов это всегда ЦЦЦТАА, а у высших растений — по-видимому, всегда ЦЦЦТААА.

[colright=225]

оловников

Алексей Матвеевич Оловников, сотрудник Института биохимической физики РАН, в 1971 году сформулировавший теоретическую концепцию, предполагавшую существование фермента, открытого в начале восьмидесятых годов Кэрол Грейдер и Элизабет Блэкберн и названного ими теломеразой. Исследования этого фермента, проведенные в лабораториях Блэкберн и Шостака, подтвердили справедливость ряда теоретических выводов Оловникова. Фото с сайта moikompas.ru

Поначалу функции теломер были неизвестны, как не была известна и последовательность входящих в их состав нуклеотидов. В конце пятидесятых годов был открыт фермент ДНК-полимераза, обеспечивающий удвоение молекул ДНК. Чтобы начать работать, этот фермент должен присоединиться к синтезируемому другим ферментом праймеру — короткому сидящему на цепочке ДНК фрагменту РНК, который впоследствии удаляется. При этом ДНК-полимераза может двигаться по цепочке ДНК только в одном направлении — от 5'-конца к 3'-концу. В результате ДНК-полимераза не может полностью скопировать всю молекулу ДНК: на одном из концов, к которому она прикрепляется, должен оставаться нескопированный фрагмент. На это впервые обратили внимание, независимо друг от друга, Алексей Матвеевич Оловников (Оловников А.М. 1971. Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов // Доклады АН СССР. Т. 201. С. 1496–1499; Olovnikov A.M. 1973. A theory of marginotomy. The incomplete copying of template margin in enzymic synthesis of polynucleotides and biological significance of the phenomenon // Journal of Theoretical Biology. V. 41. P. 181–190) и Джеймс Уотсон (Watson J.D. 1972. Origin of concatemeric T7 DNA // Nature New Biology. V. 239. P. 197–201). Получалось, что хромосомы должны укорачиваться при каждом делении клетки за счет некопируемых концевых участков. Уотсон предположил, как эта проблема должна решаться у бактериофагов, ДНК которых тоже не замкнута в кольцо, а Оловников описал, как она может решаться у эукариот, и выдвинул гипотезу о существовании фермента, способного добавлять к концу хромосомы повторяющиеся последовательности. Он также предположил, что регуляция работы этого фермента может играть ключевую роль в старении организма (за счет постепенного укорачивания концевых участков хромосом у клеток, которые должны разделиться лишь ограниченное число раз) и что неполадки в механизме такой регуляции могут быть причиной бесконтрольного деления клеток злокачественных опухолей.

Вскоре в теломерах некоторых организмов были действительно открыты повторяющиеся последовательности. Опыты, проведенные в лаборатории Джека Шостака в Гарвардской школе медицины, показали, что чужеродные фрагменты ДНК, внедренные в клетки дрожжей, способны удваиваться, но, в отличие от собственной ДНК дрожжей, существуют в делящихся клетках недолго. Элизабет Блэкберн, будучи аспиранткой в Кембридже, освоила разработанные на тот момент методики секвенирования ДНК (чтения последовательности нуклеотидов) и впоследствии в Йеле установила, какая именно последовательность повторяется на концах хромосом у инфузории Tetrahymena thermophila (ЦЦЦЦАА). Встретившись на конференции в 1980 году, Шостак и Блэкберн задумали совместный эксперимент, результаты которого указывали на то, что именно теломеры защищают собственные хромосомы дрожжей от деградации при неоднократном делении клеток. Исследователи присоединили фрагменты с повторяющейся последовательностью нуклеотидов, обнаруженной у инфузории, к небольшим чужеродным фрагментам ДНК и внедрили полученные молекулы в дрожжевые клетки. Такие молекулы успешно удваивались в дрожжевых клетках, наряду с собственными хромосомами дрожжей, причем на их концах в итоге оказывалась повторяющаяся последовательность нуклеотидов, свойственная собственным теломерам дрожжей. Публикация этих результатов в журнале Cell была первой работой, экспериментально показавшей защитную роль теломер.

теломеры

Концевой участок хромосомы — теломера (telomere). Каждая хромосома (chromosome), содержащаяся в ядре (nucleus) клетки (cell), перед делением клетки представлена двумя одинаковыми половинками — хроматидами, в основе каждой из которых лежит одна очень длинная, но компактно свернутая молекула ДНК, на каждом конце которой расположены участки из повторяющихся последовательностей. Эти концевые участки и есть теломеры. При подготовке к делению, когда хроматиды удваиваются, концы каждой хромосомы всегда укорачивались бы (механизм удвоения ДНК не позволяет их копировать), если бы фермент теломераза не наращивал на концах новые повторяющиеся последовательности. Иллюстрация с сайта журнала Nature (www.nature.com)

Шостак и Блэкберн, вслед за Оловниковым, предположили, что наращивание теломер обеспечивается определенным ферментом. Начались поиски этого фермента. В 1984 году его впервые смогла выделить Кэрол Грейдер, бывшая тогда еще студенткой и работавшая под руководством Элизабет Блэкберн. В статье, также опубликованной в Cell, Грейдер и Блэкберн впервые описали свойства открытого ими фермента и назвали его теломеразой. Изучая этот фермент, они обнаружили входящий в его состав фрагмент РНК, на матрице которого и синтезируются повторяющиеся последовательности нуклеотидов, добавляемые теломеразой к концевым участкам хромосом. Это открытие было описано в статье, опубликованной в Nature.

теломераза

Схема работы фермента теломеразы (telomerase). Фермент наращивает концевые участки хромосом, добавляя к ним одинаковые последовательности нуклеотидов. Этот процесс включает две чередующихся стадии: (a) элонгация, то есть удлинение, и (b) транслокация, то есть перемещение. Во время элонгации концевой участок цепочки ДНК связан с РНК-матрицей (RNA template), входящей в состав фермента, и удлиняется за счет присоединяемых к нему нуклеотидов, комплементарных свободному участку матрицы. Во время транслокации молекула ДНК сдвигается на несколько нуклеотидов, вновь освобождая участок РНК-матрицы, и цикл повторяется. При этом наращивается только одна цепочка ДНК, но комплекс других ферментов, основу которого составляет ДНК-полимераза, достраивает большую часть второй цепочки. Одноцепочечным остается только небольшой «хвост» в самом конце. Если бы не теломераза, такие хвосты сокращали бы длину двухцепочечной ДНК при каждом ее удвоении, и любая хромосома укорачивалась бы при каждом делении клетки. Рисунок с сайта barleyworld.org

Дальнейшие исследования, проведенные в лабораториях Блэкберн и Шостака, показали, что лишенные теломеразы клетки рано или поздно прекращают делиться и умирают. Многие типы раковых клеток, напротив, обладают повышенной активностью теломеразы, что способствует их бесконтрольному делению и образованию злокачественных опухолей. Как и предполагал Оловников, теломеры оказались важным инструментом регуляции как старения, так и возникновения рака. В настоящее время уже разработаны и проходят испытания лекарственные препараты, которые, возможно, позволят бороться с рядом форм рака за счет подавления активности теломеразы в раковых клетках.

С работой теломеразы связано также развитие врожденного дискератоза (dyskeratosis congenita) — редкого наследственного заболевания, которое вызывает преждевременное старение кожи. Симптомы этой болезни связаны с нарушениями в регуляции длины теломер. Врожденный дискератоз пока не умеют лечить, но дальнейшие исследования могут позволить найти способы останавливать его развитие.

Хотя общий принцип работы теломеразы уже ясен, еще предстоит выяснить многие важные подробности, в частности механизмы регуляции, не позволяющие теломерам неограниченно разрастаться и определяющие их сокращение у стареющих клеток. Что касается роли теломер в старении, здесь тоже по-прежнему многое остается неясным, хотя сокращение их длины действительно характерно для стареющих эукариотических клеток.

Согласно завещанию Альфреда Нобеля, каждую премию могут разделить не более троих ученых. Жаль, что в число получивших эту премию не вошел Оловников, предсказавший отмеченное ею открытие. Вместе с тем, Блэкберн, Грейдер и Шостак, посвятившие многие годы успешным экспериментальным исследованиям теломер и теломеразы, несомненно, достойны этой награды.

В этом году одну Нобелевскую премию впервые в истории разделили две женщины. Среди тех, кто исследует теломеры сегодня, женщин необычайно много. Возможно, что это неслучайно: пример Элизабет Блэкберн и Кэрол Грейдер, открывших теломеразу и выяснивших структуру этого фермента, вдохновляет других женщин продолжать исследования в этой области.

Источник: www.elementy.ru

Ещё в разделе

Расшифрован молекулярный механизм превращения трехкамерного сердца в четырехкамерное

Появление четырехкамерного сердца у птиц и млекопитающих было важнейшим эволюционным событием, благодаря которому эти животные смогли стать теплокровными

Три мифа о воде

Пару лет назад один из центральных каналов показал документальный фильм о… воде. О том, какими чудесными, еще толком не исследованными свойствами она обладает, какое целительное действие оказывает на организм человека.

Группа риска - человечество

1 декабря человечество в 20-й по счету раз отмечает Всемирный день борьбы со СПИДом. С 2005 по 2010 год такие дни проводятся под лозунгом «Остановите СПИД, выполните обещание!».

15 секретов долголетия

Пожелание долгих лет жизни – одно из самых распространенных. Не это ли мы все старательно выводили в детстве на открытках нашим бабушкам? Однако долголетие может быть разным. Вряд ли кому-то хочется провести последние 10-20 лет свой жизни, не вылезая из с

Антиоксиданты: мифы и реальность

Такое ощущение, что мир свихнулся на антиоксидантах. И тем они хороши, и этим... И рак лечат, и жизнь продлевают, и морщины разглаживают. Ни один крем для лица без них не обходится, ни одна биологически активная добавка и ни одна глянцевая статья про anti

Голодание против старения

Давно известно, что ограничение в питании продлевает жизнь. И это справедливо в отношении практически всех земных организмов. Но до сих пор ученые не могут ответить на вопрос, почему это так.

Человек -2050. Жить дольше - не значит дольше стареть

Вплоть до 2050 г. средняя продолжительность жизни в развитых странах будет увеличиваться на 2,2 года в десятилетие, пишет Smoney. В долгосрочной перспективе мы все умрем, сказал когда-то английский экономист Джон Мейнард Кейнс.

Применение ферментов в медицине

Успехи современной биохимии в выяснении фундаментальной природы жизни и молекулярных основ патологии, включая наследственные болезни человека, а также в определении структуры и функции белков и нуклеиновых кислот в значительной степени обусловлены широким

А прав ли был Гиппократ?

Лет тридцать назад студенты-медики в своих столовках, хлебая алюминиевыми ложками борщи, хохмили: - Пусть пища будет вам лекарством! Смешно? Да нет. Возможно, тогда они подразумевали вечную нехватку лекарств в аптеках. А может, потешались над наивностью с

Шесть мифов о СПИДе

Четверть века назад врачи из США опубликовали сообщение о нескольких случаях непонятного заболевания среди молодых американских мужчин. Так началась эра эпидемии СПИДа, но в то же время началась и другая эпидемия – мифов о новой инфекции.

Съемные кава-фильтры для предупреждения тромбоэмболии легочной артерии

Съемные кава-фильтры для предупреждения тромбоэмболии легочной артерии

Институт по изучению последствий после сердечно-сосудистых заболеваний (HVORI), в сотрудничестве с рядом центров сосудистой хирургии, провел исследования, направленные на повышение скорости получения данных о IVC фильтрах нижней полой вены. Кава-фильтры IVC используют для предупреждения тромбоэмболии легочной артерии при лечении тромбофлебита и острого тромбоза в системе нижней полой вены. Кава-фильтр - это конструкция сложной формы, в виде сетки, сделанная из тонкой проволоки. Цель кава-фильтра - улавливать тромбы. Крупные тромбы задерживаются, а кровь при этом свободно движется по вене. Однако, несмотря на высокую эффективность IVC фильтров, они сами могут послужить источником тромбоза.

Сто лет без старения. Мечта или реальность?

Сто лет без старения. Мечта или реальность?

Человек не может примириться с краткосрочностью жизни. Ученые ищут ключевой механизм старения, изменив который смогут кардинально увеличить ее продолжительность. Они пытаются как-то воздействовать на эндокринную систему, влияющую на развитие организма, или на теломеры с теломеразами, от которых зависит укорачивание хромосом при делении клеток. Экспериментируют с антиоксидантами, способными защитить ткани от свободных радикалов.

Морфофункциональные изменения метаэпифизарного хряща новорождненных животных при введении ксеногенной спинномозговой жидкости

Морфофункциональные изменения метаэпифизарного хряща новорождненных животных при введении ксеногенной спинномозговой жидкости

Спинномозговая жидкость (СМЖ) – это гуморальная среда мозга, выполняющая разнообразные функции. Физиологические свойства СМЖ обусловлены наличием широкого спектра биологически активных веществ – это гормоны гипоталамуса, гипофиза, шишковидного тела, нейропептиды, нейромедиаторы, эндогенные опиаты, биоамины и другие активнее метаболиты. Содержание белка в СМЖ низкое, парентеральное введение её не вызывает иммунопатологических реакций.

Отравление минеральными удобрениями

Отравление минеральными удобрениями

При применении или подготовке к дальнейшему использованию таких минеральных удобрений как: калийные, азотные, фосфорные, воздушное пространство рабочей зоны наполняется их ядовитыми парами и частичками пыли. При этом фтористый водород или его соединения представляют наибольшую опасность. Однако она возрастает в разы, если работы проводятся при высокой температуре в не проветриваемом помещении.

Витамины: предрассудки и реальность

Витамины: предрассудки и реальность

Похоже, быть здоровым становится так же престижно, как и быть богатым. Все больше людей озабочено проблемами здорового образа жизни. В новый раз на острие общественного интереса — «витаминная» тема. Что могут и чего не могут витамины? Об этом рассказывает руководитель лаборатории витаминов и минеральных веществ Института питания РАМН, Заслуженный деятель науки РФ, доктор биологических наук, профессор Владимир Борисович СПИРИЧЕВ. образа жизни.

Оценка:

Саша 01.04.2013 21:10

Связываю интерес к активации теломераза именно женщин-ученых с тем, что слабому полу ближе забота о здоровье будущего поколения. Надеюсь, они так же уверенно будут идти дальше.

Наталия 18.08.2016 19:41
Сдала анализ на теломеры. Вошла в режим приема продукта, который помогает уменьшить биологический возраст. https://youtu.be/B7eS4moQj94 Посмотрим через полгода ;))