Ученые выявили неожиданную связь между производством клеточной энергии и синтезом ДНК, которая может стать ключом к новым методам лечения агрессивного рака крови.
Исследователи из Школы медицины Университета Дьюка (США) и их коллеги опубликовали в журнале Nature Metabolism результаты работы, раскрывающей «ахиллесову пяту» острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). Используя новый вычислительный метод, команда обнаружила, что выживание раковых клеток критически зависит от митохондриального Комплекса II — фермента, который, как оказалось, контролирует производство «строительных блоков» для ДНК.
Суть открытия Традиционно считается, что митохондриальный Комплекс II (сукцинатдегидрогеназа) играет роль исключительно в цикле Кребса и дыхательной цепи, обеспечивая клетку энергией. Однако новый анализ показал, что в клетках лейкемии этот комплекс выполняет еще одну жизненно важную функцию — он поддерживает синтез пуринов de novo. Пурины необходимы для создания ДНК и РНК, что критично для быстро делящихся опухолевых клеток.
Авторы разработали метод «картирования ко-эссенциальности путей» (pathway coessentiality mapping), который позволил проанализировать данные CRISPR-скрининга и найти скрытые взаимосвязи между тысячами генов. Этот подход выявил, что клетки ОМЛ уникальным образом зависят от связи между Комплексом II и пуриновым метаболизмом.
Механизм «метаболической пробки» Механизм этой зависимости оказался элегантным примером метаболической регуляции. Для синтеза пуринов клетки используют глутамин, при этом в качестве побочного продукта образуется глутамат.
В норме Комплекс II помогает перерабатывать (окислять) этот глутамат.
Если работа Комплекса II блокируется, уровень глутамата внутри клетки резко возрастает.
Избыток глутамата подавляет производство новых пуринов по принципу обратной связи.
Лишившись материала для синтеза ДНК, раковые клетки погибают.
Перспективы терапии В экспериментах на мышиных моделях ОМЛ ингибирование Комплекса II приводило к быстрой регрессии опухоли и увеличению выживаемости. Более того, анализ данных пациентов показал, что высокий уровень экспрессии генов Комплекса II связан с худшим прогнозом и устойчивостью к существующим методам лечения (например, ингибиторам BCL-2).
«Комплекс II представляет собой метаболическую уязвимость при остром миелоидном лейкозе, — отмечают авторы. — Наши данные указывают на то, что его можно рассматривать как перспективную терапевтическую мишень, особенно для пациентов с лекарственной устойчивостью».
Комментарии: (0)