Новое исследование показывает, что генетический вариант APOE4 является не просто фактором риска, а основным движущим фактором развития патологии у подавляющего большинства пациентов с болезнью Альцгеймера.
В течение десятилетий ученые рассматривали болезнь Альцгеймера с поздним началом — наиболее распространенную форму этого заболевания — как сложное многофакторное состояние, вызванное сочетанием десятков генетических вариаций и факторов окружающей среды. Однако новое исследование, опубликованное в журнале Nature Medicine, ставит под сомнение эту парадигму. Исследователи обнаружили, что наличие двух копий определенного варианта гена может не просто повышать риск, а фактически гарантировать развитие болезни, что делает этот ген ответственным за три четверти всех случаев заболевания.
Речь идет о гене APOE, который кодирует белок аполипопротеин Е, участвующий в метаболизме липидов в центральной нервной системе. У человека этот ген существует в трех основных аллельных вариантах: APOE2, APOE3 и APOE4. Давно известно, что вариант APOE4 связан с повышенным риском развития болезни Альцгеймера, но масштабы этого влияния до сих пор оставались предметом дискуссий.
От «фактора риска» к «детерминированной форме»
Группа исследователей под руководством Хуана Фортеа из Исследовательского института Сант-Пау в Барселоне проанализировала данные более чем 3 000 посмертных образцов мозга и клинические данные более чем 10 000 человек из США и Европы. Их целью было выяснить, как наличие одной или двух копий аллеля APOE4 влияет на развитие биомаркеров болезни Альцгеймера.
Результаты оказались поразительными. Ученые обнаружили, что почти у всех участников (свыше 95%), имевших две копии варианта APOE4 (гомозиготы), к 65 годам в мозге, спинномозговой жидкости или при ПЭТ-сканировании наблюдались аномальные уровни амилоида — белка, формирующего бляшки, характерные для болезни Альцгеймера. К 80 годам у этих людей симптомы деменции развивались практически в 100% случаев.
«Эти данные свидетельствуют о том, что гомозиготность по APOE4 — это не просто фактор риска, а отдельная генетическая форма болезни Альцгеймера», — утверждает Фортеа. Это открытие ставит APOE4-ассоциированную болезнь в один ряд с редкими ранними формами Альцгеймера, которые вызываются мутациями в генах APP, PSEN1 и PSEN2 и носят детерминированный характер.
Масштаб проблемы
Если ранние генетические формы болезни Альцгеймера составляют менее 1% всех случаев, то носители двух копий APOE4 составляют от 2% до 3% от общего населения. Однако, учитывая их чрезвычайно высокую предрасположенность, они представляют значительную долю пациентов. Более того, если учитывать и тех, у кого есть хотя бы одна копия этого варианта (гетерозиготы), выясняется, что ген APOE4 играет ключевую роль в развитии патологии у 75% всех людей с болезнью Альцгеймера.
«Мы десятилетиями знали о связи APOE4 с болезнью Альцгеймера, но мы недооценивали его доминирующую роль», — говорит Сэмюэл Ганди, профессор нейробиологии в Школе медицины Икана на горе Синай, который не принимал участия в исследовании. «Это открытие радикально меняет наше понимание того, как устроена эпидемиология этого заболевания».
Биологические механизмы
Каким образом APOE4 вызывает такие разрушительные последствия? Исследования показывают, что белок, кодируемый этим вариантом гена, менее эффективен в очистке мозга от бета-амилоида по сравнению с вариантами APOE2 или APOE3. Но дело не только в амилоиде.
APOE4 также негативно влияет на липидный обмен в клетках мозга (астроцитах и микроглии), провоцирует усиление нейровоспаления и способствует более быстрому распространению тау-белка — другого ключевого патогена, который разрушает нейроны и вызывает когнитивный спад. Исследование Фортеа подтвердило, что у гомозигот по APOE4 накопление тау-белка начинается значительно раньше и происходит интенсивнее, чем у носителей варианта APOE3.
Последствия для терапии и клинических испытаний
Пересмотр роли APOE4 имеет критическое значение для разработки лекарств. В последние годы FDA одобрило первые препараты, замедляющие прогрессирование болезни, такие как леканемаб (Leqembi). Однако эти препараты, нацеленные на удаление амилоидных бляшек, имеют серьезный побочный эффект — ARIA (аномалии визуализации, связанные с амилоидом), который проявляется в виде отека мозга или микрокровоизлияний.
Данные показывают, что носители APOE4, особенно гомозиготы, подвержены риску развития ARIA гораздо чаще, чем остальные пациенты. В некоторых клинических испытаниях гомозиготы по APOE4 даже исключались из групп участников из соображений безопасности.
«Теперь, когда мы понимаем, что это генетически детерминированная группа с особым профилем заболевания, нам нужны клинические испытания, разработанные специально для них», — отмечает Фортеа. Вместо того чтобы лечить всех пациентов по одной схеме, врачи должны подходить к носителям APOE4 как к группе, нуждающейся в специфических дозировках или альтернативных методах лечения, направленных не только на амилоид, но и на сам белок APOE.
Этический вопрос и будущее
Результаты исследования также поднимают сложные этические вопросы о генетическом тестировании. До сих пор многие врачи не рекомендовали проводить массовое генотипирование на APOE, аргументируя это тем, что знание о «риске» без возможности гарантированного предотвращения болезни лишь вызывает стресс у пациента.
Однако, если APOE4 теперь рассматривается как прямая причина болезни, ранняя диагностика становится критически важной. Ученые надеются, что это подтолкнет к разработке профилактических методов лечения, которые можно будет начинать за десятилетия до появления первых симптомов потери памяти.
«Это исследование — призыв к действию», — заключает Фортеа. «Мы больше не можем игнорировать этот генетический фактор как второстепенный. Понимание того, что три четверти случаев Альцгеймера завязаны на один ген, дает нам четкую мишень, которую мы должны поразить, чтобы остановить болезнь».
Оригинал статьи: The Scientist / One Gene Influences 75 Percent of Alzheimer’s Disease Cases
Комментарии: (0)